Piše: Luka Mihajlović
Moderna farmaceutska industrija predstavlja jednu od najprofitabilnijih grana privrede. Samo u toku 2006. godine globalni profit od prodaje lekova iznosio je 660 milijardi dolara. Sa porastom standarda društva u celini i sa globalizacijom tržišta industrija zdravlja je dobila prostor za masivna ulaganja u nauku, a sa ciljem proizvodnje.
Pronalaženje novog leka je složen proces. Ideja o tome da je svaka supstanca otrov, a da efekti zavise od doze poznata je od srednjeg veka. Kroz istoriju su glavni izvor biološki aktivnih supstanci koje su korišćene u otkrivanju novih lekova bili prirodni izvori - biljke, životinje i mikroorganizmi. Moderan koncept ispitivanja lekova je uspostavljen tek krajem 60-ih godina, nakon afere sa lekom "talidomidom".
Talidomid
Talidomid je razvijen u Nemačkoj i od 1957. do 1961. prodavan je u preko 50 zemalja pod raznim imenima. Lek je izdavan za sprečavanje jutarnje mučnine i kao blagi sedativ za trudnice. Pre izdavanja leka nisu izvršeni adekvatni testovi. Ispostavilo se da je ova supstanca snažan teratogen (agens ili supstanca koja može da izazove fizičke defekte kod embriona ili fetusa kada je majka izložena dejstvu te supstance) kod čoveka, zeca, primata i pacova. Od 1956. do 1962. oko 10.000 dece rodilo se za ozbiljnim deformitetima, najčešće sa fokomelijom, kongenitalnim poremećajem koji uzrokuje pojavu izrazito skraćenih udova koji liče na peraja.
Kao odgovor na ovu tragediju u SAD i drugim zemljama doneti su stroži zakonski propisi o testiranju lekova. Odgovornost za puštanje leka u promet pada na nemačku kompaniju Grünenthal (koja nije priznala odgovornost), a sudski proces je i dan-danas u toku.
Moderna farmacija: kliničko istraživanje
Afera sa "talidomidom" i osvešćenje javnog mnjenja dovelo je do pooštravanja propisa o testiranju neželjenih dejstava lekova i doveli su ga do oblika koji je i danas u upotrebi.
Osnovni pokretač napretka u farmaciji jesu prodori u biomedicinskim naukama koji dovode do identifikacije poremećaja koji objašnjavaju uzroke bolesti. Nakon razjašnjavanja molekularne patologije odredjenog stanja, pristupa se dizajniranju leka, procesu koji je danas praktično automatizovan i sprovodi se koristeći se kompjuterskim simulacijama i kombinatornom hemijom.
Kombinatorna hemija
Kompjuterskim simulacijama se traži klasa struktura koje bi mogle da ostvare željeno dejstvo. Kada se ovakva klasa struktura uspostavi, pristupa se sintezi ogromnog broja jedinjenja (upotrebom metoda kombinatorne hemije). Ovakav pristup se naziva, u nedostatku odgovarajućih termina na srpskom - skrining visoke propusne moći (eng. - High Throughput Screening - HTS).
Kombinatorna hemija je grana organske sinteze koja se bavi paralelnim sintetisanjem ogromnog broja (desetine, čak i stotine hiljada) sličnih jedinjenja. Postupak je u potpunosti vodjen robotima i računarima i omogućava tzv. brute-force pristup - rešavanje odredjenog problema iscrpljivanjem svih mogućih strukturnih rešenja.
GPCR
HTS pomaže farmaceutskim kućama da brzo pronadju strukture potencijalnog leka, pri čemu se štede velike količine novca u prekliničkim ispitivanjima.
Na primer, ako je željena metaklasa ćelijskih receptora poznata kao GPCR, svi potencijalni lekovi će biti paraleleno testirani na sposobnost da inhibiraju ili stimulišu dati receptor.
Još jedna bitna funkcija HTS je ispitivanje selektivnosti jedinjenja za odredjenu metu. Interakcija lekova sa različitim molekulima u organizmu, a koji nisu željena meta, dovode do nuspojava, koje su često neprijatne, a ponekad i veoma opasne. Idealan slučaj predstavlja jedinjenje koje interaguje samo sa željenom metom, ali ne sa drugim, sličnim molekulima.
Nakon prve baterije in silico i in vitro ispitivanja vrši se selekcija supstanci sa željenim osobinama, čije se dejstvo zatim utvrdjuje testovima na životinjama (koji su za sada neizostavan deo procesa) i, u skorije vreme, na kulturama ćelija. Od početnih nekoliko stotina hiljada jedinjenja do faze testiranja na životinjama dodje nekoliko stotina ili desetina. Testiranja na životinjama se uvek izvode na nekoliko vrsta, a obavezno na miševima i majmunima. Doze koje se koriste u životinjskim testiranjima su višestruko veće od potencijalnih terapeutskih doza.
Nakon uspešno završenih studija na životinjama, tokom kojih su ispitane moguće nuspojave, kao i farmakokinetika i delotvornost potencijalnog leka, pristupa se prvim ispitivanjima na ljudima.
Faze kliničke studije
Klinička studija se izvodi u nekoliko faza. Svaka faza je pažljivo dokumentovana i pod strogom inspekcijom nadležnih regulatornih organa. Studije se sprovode kao tzv. dvostruko slepe studije, što podrazumeva da ni lekar ni pacijent ne znaju da li je pacijent primio supstancu koja se testira ili blanko pilulu - bez aktivnih materija. Kod teških oboljenja se, iz etičkih razloga, umesto pilule bez aktivne materije, koristi najbolji postojeći lek za dato stanje. Ovakav pristup je neophodan da bi se isključilo dejstvo placebo efekta kod pacijenata, kao i subjektivnost lekara.
Faza 0 podrazumeva malu studiju na ljudima, sa nekoliko subjekata (do 10), gde se preliminarno utvrdjuje efekat leka na ljudski organizam. U ovoj fazi najčešće dolazi do ispoljavanja neželjenih dejstava, koji zbog različitih razloga nisu primećeni tokom životinjskih testova. Najpoznatiji primer i, nažalost, jedan od najdrastičnijih dogodio se prošle godine.
Supstanca TGN1412 je testirana kao tretman za veći broj patoloških stanja, uključujući autoimune bolesti, a sa posebnim značajem u lečenju nekih vrsta leukemija.
Umesto da dovede do smanjenja intenziteta ćelijskog odgovora, ova supstanca je dovela do povećanja intenzitet imunog odgovora i stanja poznatog kao "citokinska oluja", čime je efektivno, imuni sistem napao ćelije nesrećnog domaćina. Svih 6 dobrovoljaca koji su učestvovali u studiji doživeli su ozbiljne komplikacije, prestanak rada više organa i, iako je stanje stabilizovano, svima su ostale trajne posledice. Naknadna istraga je utvrdila da nije bilo proceduralnih grešaka, i da je ovakav ishod studije nesrećan slučaj koji se dogodio zbog neočekivane razlike na molekulskom nivou izmedju čoveka i makaki majmuna na ključnom koreceptorskom molekulu CD28.
Molekul CD28
Faze 1 i 2 kliničke studije obuhvataju postepeno povećanje doza i broja tretiranih pacijenata. Ako se ustanovi da je lek efektan, i da su neželjeni efekti (a kojih uvek ima) blagi, kao i da nisu opasni po život pacijenta, prelazi se na fazu 3 kliničke studije.
U ovoj fazi ustanovljavaju se interakcije ispitivane supstance sa drugim lekovima i hranom, kao i neželjeni efekti koji nisu otkriveni u ranijim fazama. Nakon toga se kompletna dokumentacija kliničke studije dostavlja nadležnom organu, koji, nakon što utvrdi da su svi uslovi ispunjeni, dozvoljava plasman leka na tržište. Lekovi koji su prošli treću fazu ispitivanja često se mogu naći na tržištu i pre izdavanja zvanične dozvole, ali pod posebnim uslovima, kao što su mogućnost iznenadnog povlačenja u slučaju ikakvih neželjenih efekata.
Faza 4 kliničkog istraživanja predstavlja praćenje dejstva leka koji je formalno pušten u promet i može da traje i do 10 godina nakon prvog pojavljivanja leka u prodaji. Cilj ovog nadgledanja je da se detektuju eventualni retki ili dugoročni efekti na mnogo većoj populaciji pacijenata i tokom dužeg perioda nego što je to bilo moguće tokom faza 1-3 kliničkih studija.
Neophodnost 4. faze može se predstaviti i skorim povlačenjem sa tržišta leka Vioxx.
Vioxx
Rofekoksib je nesteroidni antiinflamatorni lek koji je razvila kompanija Merck za tretman osteoartritisa, akutnog bola i dismenoreje. Lek je odobrila Agencija za hranu i lekove (FDA) u maju 1999. i pušten je na tržište pod imenom Vioxx i Ceoxx.
Rofekoksib suprihvatili lekari koji su lečili obolele od artritisa i drugih stanja koja uzrokuju hronični i akutni bol. Širom sveta, u jednom momentu je ovaj lek koristilo 80 miliona ljudi.
Vioxx
U septembru 2004. Merck je dobrovoljno povukao rofekoksib sa tržišta zbog briga oko povećanog rizika od infarkta srca i šloga. Naknadne analize su pokazale da rofekoksib povećava rizik od infarkta srca čak 4 puta. Prihod Mercka od prodaje rofekoksiba tokom 2003. iznosio je 2,5 milijardi dolara.
Rak modernog društva
Ranije u tekstu je pomenuto da razvoj leka traje 3-10 godina. Nažalost, plasman leka na tržište ne odredjuje samo rok završetka kliničke studije, već i različiti ekonomski faktori - koliko je prošlo od izdavanja prethodne generacije leka za isto stanje, da li konkurencija vrši studije u sličnom pravcu itd.
Tema o kojoj se ne priča mnogo jeste otkriće efikasnih lekova za odredjena stanja čije je plasiranje na tržište ekonomski neisplativo. Početkom januara tekuće godine tim naučnika iz Kanade objavio je da supstanca dihloroacetat (DCA) vrlo efikasno uništava ćelije raka pluća, mozga i srca. DCA je s hemijske strane banalna supstanca, čija proizvodnja je izuzetno jednostavna i jeftina. Jedini problem je što je se ova supstanca već veoma dugo koristi za lečenje retkih metaboličkih poremećaja, i kao takva, ne podleže patentiranju. Nijedna farmaceutska kuća nije htela da finansira kliničko ispitivanje jer im se jednostavno - ne isplati. Vrlo brzo, u roku od nekoliko nedelja, vest o ovom otkriću je procurela i ljudi su nabavljali DCA kako su znali i umeli i sami se lečili, što je dovelo do ne malog broja problema i komplikacija. Promet DCA danas kontroliše FDA, a početkom oktobra je odobrena klinička studija koju sprovodi tim naučnika koji je i otkrio efekte ove suptance na rak. Studija će biti finansirana od javnih donacija.
Sličan slučaj, a opet u vezi sa lečenjem najstrašnije bolesti modernog doba - kancera - odnosi se na upotrebu tzv. Colley toksina - proizvoda odredjenih bakterija koji indukuju pojačanje imunog odgovora i pospešuju organizam u borbi protiv malignih ćelija. Iako je dejstvo ovih supstanci poznato već stotinak godina, još nisu u planu kliničke studije, usled nemogućnosti patentiranja i odredjenih etičkih aspekata potencijalnog tretmana.
Iz svega navedenog da se zaključiti da je put od ideje do leka dugačak i vijugav.
Pre nego što jedan lek dodje do faze kliničke studije u prekliničkim studijama se testira se oko 1000 potencijalnih supstanci, a u proseku je potrebno oko 8 godina i do milijardu dolara da bi lek prešao put od ideje do apoteke.
Još jedan, ne tako popularan zaključak, jeste da u priličnom broju slučajeva zahtevi tržišta preovladjuju nad zahtevima humanosti. Da bi se ova pojava sprečila potrebno je prosvećenije javno mnjenje, kao i odgovarajuća pravna regulativa koja će ograničiti postupke farmaceutskih kuća.
Sve u svemu - ne uzimajte sami lekove, slušajte lekare, budite pametni!
Zašto ne treba piti antibiotike za lečenje glavobolje
Najčešči mehanizam rada antibiotika je inhibicija dejstva nekog enzima, što znači da dejstvom antibiotika sprečavamo bakteriju da proizvodi neki molekul bez koga ne može da preživi.
Bakterije stiču rezistenciju nasumičnom mutacijom - s vremena ne vreme se pojavi bakterija koja ima izmenjen baš onaj deo molekula na koji antibiotik utiče, čime se efektivno poništava dejstvo ovog leka. Srećom, ovakve mutacije su relativno retke. Problem nastaje kada se antibiotici uzimaju na način koji je drugačiji od propisanog, pa se bakterijama daje šansa da razviju rezistenciju. Nepravilnim uzimanjem antibiotika se efektivno selektuju bakterije koje su otporne na njegovo dejstvo Kad se to dogodi, odgovarajući mutant može da se množi do mile volje, dok antibiotik vrlo efikasno uništava konkurenciju, oslobadjajući ekološku nišu. Za veoma kratko vreme(2-3) dana može da dodje do eksplozivnog razvoja rezistentne bakterije, koja sada napada sve dostupne organe, dovodeći do stanja koje se naziva superinfekcija. Kako je bakterija sada rezistentna, postavlja se pitanje izbora antibiotika, kao i mogućnosti tretmana. Ova stanja u pojedinim (ne tako retkim) slučajevima, dovodi do smrti pacijenta. Čak i kada ne dodje do ovakvih, drastičnih problema, ovakvo postupanje dovodi do nastanka sojeva bakterija koje su rezistentne na odredjeni antibiotik, pa sa vremenom dolazi do toga da antibiotik prestaju da bude delotvoran. Penicilin je 1943. ubijao 100% populacije bakterije Staphylococcus aureus. Prvi slučaj rezistencije je uočen već 1947, a danas je soj ove bakterije poznat kao MRSA apsolutno rezistentan na penicilin, i još nekoliko desetina korišćenih antibiotika.
Ne uzimajte antibiotike bez posete lekaru, i držite se rasporeda uzimanja tableta!
http://www.b92.net/zivot/nauka.php?nav_id=280022
